Не геном единым жив человек

1.00

Острая тема

Дети унаследуют от вас не только гены. Устоявшееся понимание наследственности, согласно которому признаки наследуются исключительно за счет генов, а окружающая среда и опыт влиять на этот процесс не могут, явно нуждается в корректировке.

Все наследуемые признаки живых организмов кодируются с помощью генов — так многие годы формулируется фундаментальный принцип генетики и эволюционной биологии. Однако эта аксиома всегда находилась в не самом приятном соседстве с результатами эмпирических исследований, которые никак в нее не укладывались. Благодаря открытиям последних лет количество несостыковок между теорией и наблюдениями выросло на порядок.

Классическая генетика [2] различает понятия «генотип» (совокупность генов особи, которые могут быть переданы потомству) и «фенотип» (ее бренное тело плюс черты, которые сформировались под воздействием окружающей среды и опыта, — они потомству не передаются). Поскольку наследование осуществляется исключительно путем передачи генов, наследуемыми считаются только признаки, обусловленные генами. Однако вопреки противопоставлению генотипа и фенотипа ученые продемонстрировали, что даже в линиях генетически идентичных животных и растений накапливается наследственная изменчивость, что делает их восприимчивыми к естественному отбору.

При этом с помощью одних лишь генов пока не получается объяснить наследование болезней и сложных признаков, решить так называемую «проблему недостающей наследуемости» (missing heritability). Вдобавок к тому, что собственный генотип особи отвечает не за все имеющиеся у нее признаки, было обнаружено, что некоторые гены родителей влияют на потомство, даже если не наследуются. Более того, исследования на растениях, насекомых, грызунах и других организмах показывают, что среда обитания особи и условия ее жизни (рацион, температура, наличие паразитов, социальные взаимодействия) могут повлиять на наследуемость ее фенотипа. И не найдено доказательств того, что наш вид в этом отношении чем-то отличается.

Некоторые свидетельства явно указывают на возможность наследования приобретенных признаков. До изобретения Google [3] это считалось столь же невероятным, как отправить из Пекина телеграмму на китайском языке, а в Лондоне получить уже ее перевод на английский. А в наши дни о таких феноменах регулярно сообщают на страницах научных журналов. И подобно тому, как радикально интернет и машинный перевод изменили человеческую коммуникацию, открытия в области молекулярной биологии переворачивают наши представления о том, что может передаваться от поколения к поколению, а что нет.

Перед современными биологами стоит колоссальная задача по обработке стремительно растущей массы открытий, противоречащих глубоко укоренившимся идеям. Чтобы убедиться в том, что между теорией и эмпирическими свидетельствами растет несоответствие, достаточно внимательно ознакомиться с любым обзором последних научных работ в области генетики, а затем прочитать вводную главу университетского учебника по биологии. Устоявшееся понимание наследственности, согласно которому признаки наследуются исключительно за счет генов, а окружающая среда и опыт влиять на этот процесс не могут, явно нуждается в корректировке.

Если изменения негенетического характера все-таки наследуются, необходимо признать, что они участвуют в процессе естественного отбора, а фенотип следующих поколений может изменяться без соответствующего изменения генотипа. Процессы такого рода не учитываются в стандартном генетическом определении эволюции, согласно которому от поколения к поколению изменяются только частоты аллелей [4] генов. Это определение, введенное эволюционным генетиком Феодосием Добржанским не допускает того, что гены могут быть не единственным источником наследуемой изменчивости, а следовательно — не единственным сырьем, воздействуя на которое, естественный отбор вызывает в популяции фенотипические изменения.

Однако не лишним будет вспомнить, что Чарльз Дарвин [5] знать не знал о том, что изменчивость бывает генетического и негенетического характера. Основной постулат дарвинизма гласит: действуя на наследуемую изменчивость внутри популяции, естественный отбор может приводить к изменению среднего значения признаков в каждом новом поколении, поскольку доля наследуемых признаков, наблюдаемая у большей части выжившего потомства, будет из поколения в поколение увеличиваться. Даже если учесть негенетические механизмы наследственности, в основополагающее уравнение Дарвина не требуется вносить никаких поправок.

В тему: Химия победы. Над самим собой [6]

Существование материнских эффектов — группы эффектов негенетического характера — настолько очевидно, что не вызывает сомнений уже несколько десятков лет. По определению материнские эффекты происходят, когда материнский фенотип влияет на фенотип потомства, и это влияние нельзя объяснить передачей потомству аллелей матери. К великому множеству факторов возникновения материнских эффектов относят: межпоколенное наследование эпигенетических изменений, структуру яйцеклетки, условия внутриутробного развития, выбор места кладки или рождения детенышей, изменение матерью среды, в которой живет потомство, а также влияние физиологических изменений в послеродовой период на поведение матери.

Некоторые материнские эффекты — это обычные следствия пережитого самкой состояния (например, пагубные побочные эффекты отравления, болезни или старения), другие же представляют собой стратегии заботы о потомстве, которые закрепились в процессе эволюции как эффективные средства для повышения репродуктивного успеха. Таким образом, материнские эффекты могут как улучшать, так и ухудшать приспособленность организмов, причем это справедливо не только для потомства, но и для самой матери.

До самого недавнего времени к материнским эффектам относились как к досадному неудобству, «ошибке» в генетических исследованиях, результату вмешательства окружающей среды. Но в одном генетики были уверены всегда: у большинства видов (в том числе у ключевых «модельных организмов», например, мух или мышей) от отцов потомство получает только аллели генов. Свежие исследования, однако, выявили многочисленные примеры отцовских эффектов у мышей, дрозофил и многих других видов. Может оказаться, что у видов, размножающихся половым путем, отцовские эффекты встречаются не реже материнских.

На потомство могут влиять среда обитания, полученный опыт, возраст и генотип обоих родителей. Фактор окружающей среды (будь то токсин или питательный элемент) может вызвать изменения в теле родителя, которые в свою очередь могут воздействовать на развитие детенышей. Как будет показано далее, деградация тела в процессе старения может затрагивать репродуктивные признаки и наследуемые генетические факторы, что также сказывается на развитии потомства.

Случаи, когда экспрессия родительского гена влияет на фенотип потомства, называют «косвенными генетическими эффектами». Название может сбить с толку, однако по сути это тоже эффекты негенетического характера, поскольку они происходят за счет передачи негенетических факторов. В частности, экспрессия конкретного гена родителя может повлиять на его отношение к потомству или изменить эпигенетический профиль других генов в клетках зародышевой линии. Таким образом, ген косвенно воздействует на развитие потомства, даже если сам потомству не передается.

Впечатляющий пример косвенного генетического эффекта можно наблюдать в одном исследовании на мышах. Вики Нельсон с коллегами скрещивала разные близкородственные линии мышей так, чтобы получить самцов, генетически идентичных за исключением Y‑хромосомы. Затем ученые попытались выяснить, влияет ли мужская хромосома самца на фенотип его дочерей. Вопрос кажется бессмысленным. Любой, кто не спал на уроках биологии, знает, что дочери не наследуют Y‑хромосому отца. Поэтому, согласно классической генетике, гены мужской хромосомы не могут оказывать влияние на потомство женского пола.

Тем не менее Нельсон с коллегами обнаружили, что разные Y‑хромосомы по-разному влияют на ряд физиологических и поведенческих признаков у дочерей. Более того, уровень влияния Y‑хромосомы был сравним с влиянием отцовских аутосом или X-хромосомы, которые дочерьми наследуются. Конкретный механизм этого процесса неизвестен, но есть предположение, что гены на мужской хромосоме каким-то образом изменяют цитоплазму спермы, эпигеном спермы или состав семенной жидкости. Это могло позволить генам Y-хромосомы оказать воздействие на развитие потомства несмотря на то, что эти гены не наследуются.

По всей видимости, некоторые материнские и отцовские эффекты развились в ходе эволюции, поскольку давали потомству преимущество для выживания в той среде обитания, в которой ему, скорее всего, предстояло жить. Классический пример «упреждающего» родительского эффекта — индукция (то есть включение) генов защитных механизмов у потомства особей, которые часто подвергались нападению хищников.

В тему: Вчені: потяг до алкоголю виник у процесі еволюції [7]

«Водяные блохи» (или дафнии) — маленькие пресноводные ракообразные, которые передвигаются в воде медленными рывками с помощью двух «вёсел» — длинных плавательных щетинок. Эти существа — легкая добыча для плотоядных рыб, насекомых и ракообразных. При обнаружении химических сигналов хищника у некоторых видов дафний на голове и хвосте появляются шипы. Из-за этого хищникам труднее поймать их и проглотить. Дафнии, которые чаще имели дело с хищниками, оставляют потомство, у которого шипы развиваются даже без воздействия химических сигналов. Чтобы не быть съеденными, в своем потомстве дафнии меняют даже темпы роста или особенности жизненного цикла.

Межпоколенная индукция защитных механизмов также наблюдается у растений. Ростки растений, переживших встречу с растительноядными организмами (например, с гусеницами), приобретают способность выделять неприятные на вкус химические вещества или получают предрасположенность к быстрой мобилизации защитных механизмов в ответ на химические сигналы растительноядных. Индуцированные таким образом механизмы могут сохраняться несколько поколений.

До сих пор неизвестно, как именно самки дафний запускают развитие шипов у потомства, но некоторые адаптивные родительские эффекты реализуются путем передачи потомству конкретных химических соединений. К примеру, моль вида Utetheisa ornatrix употребляет в пищу бобовые, в клетках которых синтезируются пирролизидиновые алкалоиды. Самок привлекает запах самцов, у которых этих веществ в избытке. В качестве «свадебного подарка» самцы при спаривании передают самке вместе с семенной жидкостью часть своего токсического запаса. В теле самки алкалоиды впитываются в яйца, придавая плоти потомства горький вкус.

Родители также могут подготовить потомство к тем или иным социальным условиям и наиболее вероятному образу жизни. Пустынная саранча (Schistocerca gregaria) — яркий тому пример. Эти насекомые могут переключаться между двумя совершенно непохожими фенотипическими фазами — серо-зеленой «одиночной» и черно-желтой «стайной». В стайной фазе для саранчи характерны пониженная плодовитость, укороченная продолжительность жизни, увеличенный мозг и склонность собираться в рой, в котором эти насекомые могут мигрировать на большие расстояния и уничтожать огромные площади растительности. При контакте с крупными скоплениями других особей саранча быстро переключается с одиночной фазы на стайную.

Плотность популяции, в которой находилась самка до спаривания, — это главный фактор, определяющий фазу, в которой появится на свет ее потомство. Интересно, однако, что полный набор фенотипических изменений накапливается на протяжении нескольких поколений, что говорит о кумулятивном характере этого материнского эффекта. Судя по всему, за его реализацию отвечают вещества, передающиеся потомству через цитоплазму яиц и/или выделения добавочных желез, которыми яйца покрыты. Не стоит исключать и роль эпигенетических изменений в клетках зародышевой линии.

Следует заметить, что опыт родителей не всегда благотворно влияет на способность потомства к выживанию. Причин этому немало: родители могут неправильно трактовать внешние стимулы, а среда обитания может меняться слишком быстро. В результате родители иногда подстраивают признаки потомства под несуществующие условия. Например, если самки дафнии вызовут развитие у потомства шипов, а хищники так и не появятся, потомство заплатит цену за развитие и ношение шипов, но не получит от этого признака никаких преимуществ. В таких случаях упреждающие родительские эффекты могут нанести потомству вред. Более общий принцип состоит в том, что потомство сталкивается с необходимостью учитывать как непосредственные внешние стимулы, так и фенотипические признаки, переданные родителями и заточенные под конкретные условия. Наилучшая стратегия развития будет определена тем, что из этого набора окажется полезнее и надежнее.

Хотя упреждающие эффекты могут оказаться безрезультатными, они все-таки считаются полезными при естественном отборе. Однако во многих случаях родительские эффекты не помогают приспособиться к окружающей среде, а совсем наоборот. Стресс может повредить не только организму, но и его потомкам. Например, исследование Кэти МакГи, Элисон Белл и их коллег из Иллинойского университета показало, что потомки самки колюшки, подвергавшейся ложным нападениям хищника, медленно учились и не могли вести себя соответствующе при встрече с настоящими хищниками.

Таким образом, вероятность погибнуть у них была выше, чем у потомства самок, не испытывавших стресс. Это напоминает негативные последствия курения во время беременности. Корреляционные исследования групп людей (как и эксперименты на грызунах) дали следующие результаты: вместо того, чтобы развивать сопротивление плода к заболеваниям дыхательных путей, курение матери изменяет внутриматочную среду, что может вызвать у ребенка предрасположенность к ухудшению дыхательных функций и астме вдобавок к уменьшению веса при рождении, психологическим расстройствам и прочим проблемам.

Также у всех организмов, от одноклеточных грибов до человека, пожилые родители производят болезненное или недолго живущее потомство. Хотя передача генетических мутаций через гены усиливает «эффект возраста родителей», негенетическая наследственность, похоже, играет более значительную роль. Таким образом, хотя некоторые виды родительских эффектов и представляют собой развитые механизмы для улучшения приспособляемости, становится ясно, что другие их виды передают патологии и последствия стрессов. Такого рода наследственность можно сравнить с опасными генетическими мутациями с той лишь разницей, что они проявляются при определенных условиях.

Предполагается, что если родительские эффекты могут иногда давать опасные последствия, потомку необходимо выработать способы для уменьшения вреда (возможно, через блокирование некоторых видов родительской негенетической информации). Это может произойти, даже если требования к приспособляемости родителей и потомков совпадают, ведь передача неверных сигналов или патологий неблагоприятно скажется и на тех, и на других. Как отмечали Дастин Маршалл, Тобиас Уллер и другие ученые, требования к приспособляемости родителей и потомков редко совпадают, поэтому родительские эффекты могут иногда оказываться почвой для конфликта между родителями и потомками.

Особи отбираются по принципу распределения ресурсов таким образом, чтобы максимально увеличить приспособляемость. Если особь собирается за всю свою жизнь произвести больше одного потомка, то ей приходится решать, как разделить ресурсы между всеми. Например, самки могут увеличить репродуктивный успех рождая больше потомков, даже ценой меньшего вклада в каждого из них. Но, так как каждый потомок выигрывает от получения большего количества ресурсов от своей матери, такие «эгоистичные» материнские намерения сказываются на потомстве и могут спровоцировать противодействие, которое и позволит потомку получить больше ресурсов.

Еще больше ситуацию осложняет тот факт, что интересы матери и отца также могут отличаться. Например, как отметил Дэвид Хейг, отцы часто получают преимущество, помогая потомкам в получении дополнительных ресурсов от матери, даже если это пагубно скажется на приспособляемости матери. Это происходит потому, что каждый раз, когда самец имеет возможность завести потомство от нескольких самок, каждая из которых будет спариваться с другими самцами, лучший выход для самца — эгоистично пользоваться ресурсами самок на пользу своих потомков. Такие противоречия между родителем и потомком, матерью и отцом по поводу родительского вклада — потенциально важная, но слабо изученная область в эволюции негенетической наследственности.

Из всех бесчисленных факторов, которые составляют окружающую среду животного, для приспособляемости, здоровья и многих других свойств особенно важен рацион. Возможно, это мало кого удивит, но оказывается, что рацион может серьезно влиять на организмы в нескольких поколениях. Один из авторов этой статьи изучал влияние рациона на жизнедеятельность мух-нереид вида Telostylinus angusticollis, обитающих в разлагающейся коре деревьев вдоль восточного побережья Австралии.

Самцы нереид разительно отличаются друг от друга: в обычном скоплении насекомых на стволе дерева можно одновременно обнаружить и двухсантиметровых гигантов, и пятимиллиметровых карликов. Однако когда мух вырастили в лаборатории на одинаковом рационе, оказалось, что все самцы были примерно одного размера. Это означало, что в дикой природе такое различие обусловлено условиями окружающей среды, а не генетикой. Другими словами, личинки, которым удалось найти богатый на питательные вещества источник пищи, вырастают в крупных особей; те же, кому повезло меньше, становятся маленькими.

Несмотря на недостаток брачных подарков или других традиционных форм родительского вклада, самцы мух-нереид Telostylinus angusticollis, получающие в состоянии личинки обильную пищу, производят больше потомства. На фото изображены два самца, борющихся за самку, которая в это время спаривается с одним из них.

Но передаются ли эти серьезные различия в фенотипе самцов следующим поколениям? Чтобы это выяснить, мы вырастили особей разного размера. Рацион одних состоял из пищи, богатой питательными веществами, а рацион их «братьев» был более скудным.

Полученных крупных и маленьких особей мы затем спаривали с самками, которые были выращены на одинаковом рационе. Измерение потомков показало, что крупные самцы производили более крупных потомков, нежели их маленькие «братья». В ходе дальнейших исследований мы выяснили, что этот негенетический отцовский эффект, возможно, регулируется веществами в семенной жидкости. Однако, так как самцы T. angusticollis передают очень малое количество спермы (на несколько порядков меньше, чем другие виды насекомых), этот эффект, похоже, не связан с передачей питательных веществ от самцов к самкам или к их потомкам.

Недавно мы обнаружили, что похожий эффект может распространяться в том числе и на потомство других мужских особей. Описанным выше образом Анджела Крин выращивала крупных и мелких самцов и спаривала каждую женскую особь и с крупными, и с мелкими самцами. Первое спаривание происходило, когда яйцеклетки еще не созрели, а второе — через две недели после созревания, когда яйцеклетки покрывались непроницаемой оболочкой. Вскоре после второго спаривания самки откладывали яйца, после чего ученые собирали потомство, чтобы определить отцовство с помощью генотипирования. Во-первых, яйцеклетки мух можно оплодотворить, только когда они созрели, поскольку сперматозоиды проникают через специальное отверстие в оболочке яйцеклетки. Во-вторых, маловероятно, что сперма задержится в женской особи на протяжении двух недель.

Исходя из этих двух факторов, мы не были удивлены, что отцами почти всего потомства были те самцы, которые участвовали во втором спаривании. Мы обнаружили весьма любопытный факт: размер тела потомства связан с питанием, которое получал первый партнер матери, когда он был в личиночной стадии. Другими словами, потомство было больше, если мать впервые спаривалась с самцом, который хорошо питался во время своей личиночной стадии развития, даже если этот самец не стал отцом этого потомства.

В тему: Нервные клетки не только восстанавливаются, но и пересаживаются [8]

Мы провели отдельный эксперимент. Он исключил вероятность, что самки меняют свой материнский вклад в яйца исходя из того, как они оценивают первого самца визуально и с точки зрения феромонов. Так, можно сделать вывод, что первый самец влияет на развитие эмбрионов от другого самца, поскольку молекулы из семенной жидкости первого самца проникают в незрелые яйцеклетки самки (или любым другим образом побуждают самок менять материнский вклад). Такие эффекты, не связанные с родством, но передающиеся по наследству (Август Вейсман назвал их телегонией) активно обсуждались в научной литературе до появления менделевской генетики, однако ранние доказательства телегонии были не убедительны.

Наше исследование впервые за много лет подтвердило, что такие эффекты возможны. Телегония выходит за рамки наследственности, которую мы обычно понимаем как вертикальную передачу признаков от родителей детям. Несмотря на это, она поразительно наглядно демонстрирует потенциал негенетического наследования, что попирает менделевское учение о наследственности.

Существует множество доказательств того, что у млекопитающих питание родителей может влиять на потомство. Чтобы выяснить, как недоедание сказывается на здоровье, в первой половине 20 века проводилось экспериментальное исследование питания на крысах, которое включало в себя ограничение белка и других основных питательных веществ. В 1960-х годах исследователи с удивлением обнаружили, что самки крыс, которые во время беременности испытывали недостаток белка, давали более болезненное потомство со сниженной массой тела, относительно небольшой массой мозга и уменьшенным числом нейронов. Такие крысы хуже справлялись с тестами на интеллект и память, причем этот эффект сохранялся и у их собственного потомства.

В последние годы исследователи изучают влияние чрезмерного или несбалансированного питания. Чтобы лучше понять феномен эпидемии ожирения у людей, ученые используют в качестве экспериментальных моделей крыс и мышей. Стало известно, что как материнское, так и отцовское питание влияют на развитие потомства и его здоровье. Некоторые такие эффекты связаны с эпигенетическим перепрограммированием эмбриональных стволовых клеток матки.

Например, было показано, что у крыс диета с высоким содержанием жиров уменьшает пролиферацию гемопоэтических (кроветворных) стволовых клеток. Также было установлено, что питание матери, насыщенное донорами метильной группы, способствует пролиферации нейрональных стволовых клеток у эмбрионов. В ходе экспериментов было обнаружено, что у крыс насыщенное жирами питание отца вызывает сниженную секрецию инсулина и толерантность к глюкозе у дочерей. Более того, доказано, что такие эффекты наблюдаются и у людей.

Иными словами, уровень знаний человечества в области расширенной наследственности на данный момент напоминает то, на какой стадии развития находилась генетика в 1920-х или молекулярная биология в 1950-х годах. Мы знаем достаточно, чтобы понять, насколько мало мы знаем и сколько трудностей еще предстоит преодолеть. Однако единственный вывод, который уже не вызывает сомнений — в биологии наступают интересные времена, поскольку предположения Гальтона, которые почти сто лет задавали тон как эмпирическим, так и теоретическим исследованиям, оказались во многом неверны.

Еще много лет ученые будут заняты эмпирическими исследованиями: им предстоит выяснить, как работает негенетическое наследование, как оно влияет на экологию и эволюционный процесс [9]. Для этого им потребуются новые методы исследования и оригинальные эксперименты. У теоретиков есть не менее важная задача — упорядочить полученные знания и предсказать, в каком направлении будет развиваться наука. Что касается практического применения новых знаний в медицине и здравоохранении, теперь совершенно ясно, что мы не просто «пассивно передаем то, что получили от природы», потому что данная природой наследственность, которую мы передаем своим детям, формируется в том числе под влиянием нашего образа жизни.

—

Оригинал: Nautilus [10].

Авторы: Рассел Бондуриански и Трой Дэй.

Иллюстрации: Веданти Сикка.

Переводили: Александр Иванков [11], Мария Елистратова [12], Вероника Чупрова [13] / Newочём [14]

В тему: