Биологи впервые измерили неустранимый риск рака

Фото дня: Сканирующая электронная микрофотография раковых клеток легкого в псевд

Мутации, способные вызывать рак, обычно относят к двум основным категориям: наследственные и те, что возникли в результате воздействия окружающей среды. Американские ученые показали, что не менее существенным является и третий источник появления мутаций — неизбежные ошибки, возникающие в ходе удвоения ДНК.

В некоторых случаях их вклад составляет более 95 процентов. Исследование опубликовано в Science [2] .

Согласно последним данным Международной Ассоциации Изучения Рака (IARC), онкологические заболевания — самая распространенная причина смерти на нашей планете. Одной из главных причин их возникновения являются изменения в последовательности ДНК, которые называются мутациями, пишет N+1 [3].

Мутации можно получить по наследству от родителей (Н-мутации) или в результате воздействия внешней среды (С-мутации) — например, из-за курения или воздействия радиоактивного излучения. Кроме того, случайные ошибки (Р-мутации) возникают и в ходе обычного процесса репликации ДНК, например, когда фермент полимераза, строящий новую цепочку по шаблону уже имеющейся, по ошибке вставляет туда неправильные нуклеотиды-буквы. Среди других причин Р-мутаций — квантовые эффекты, влияние эндогенных активных форм кислорода и гидролитическое дезаминирование нуклеотидов.

Подсчитано [4], что каждый раз, когда человеческая клетка делится, у нее появляется около трех новых мутаций. Большинство этих мутаций проходит совершенно незаметно для организма, более того, ошибки репликации — это необходимая движущая сила эволюции; однако известно, что некоторые из таких мутаций или их сочетаний могут оказаться канцерогенными. Количественный вклад Р-мутаций в возникновение опасных изменений до сих пор был, однако, не вполне ясен.

Клетки, которые уже стали раковыми, прекращают свою обычную работу и начинают быстро и неконтролируемо делиться, что приводит к возникновению опухолей. Обычные же клетки обладают совершенно разной способностью к делению. Эпителий, например, занимается этим постоянно, а сформированные нейроны — вообще никогда этого не делают, и при попытках заставить их делиться в лабораторных условиях гибнут. Риск развития рака у разных тканей тоже совершенно разный, и именно это и натолкнуло исследователей на мысль о том, что причина может крыться в процессе удвоения ДНК перед делением клетки.

В эксперименте ученые исследовали взаимосвязь между скоростью репликации стволовых клеток и вероятностью возникновения онкологических заболеваний. Для этого они оценивали количество поделившихся стволовых клеток у пациентов разных возрастов и соотносили эти числа с медицинскими данными [5] базы IARC. Оценивая вклад разных процессов, приводящих к появлению опасных мутаций, исследователи предполагали, что Р-мутаций у индивидов одного возраста будет примерно одинаковое количество, поскольку деление стволовых клеток у всех происходит примерно с одинаковой скоростью, в то время как уровни Н-мутаций или С-мутаций у разных людей могут сильно различаться. Чтобы принять во внимание влияние внешней среды, ареал исследований, первоначально проводящихся в США, был расширен до 69 разных стран и охватил в результате самые разнообразные экологические условия, 17 типов раковых заболеваний и пациентов всех возрастов.

Выяснилось, что вероятность заболеть определенным типом рака очень сильно зависит от способности клеток соответствующей ткани к делению, и, таким образом, доля репликационных ошибок среди канцерогенных мутаций очень высока. Коэффициент зависимости риска развития заболевания от скорости деления стволовых клеток везде превысил 0,7. Медиана этой корреляции составила 0,8. Это удивительные цифры — ученые предполагали, что вклад разных экологических условий сделает такой анализ невозможным, но влияние Р-мутаций оказалось неожиданно сильным.

Чтобы количественно оценить долю Р-мутаций среди всех канцерогенных изменений ДНК человека, было проведено отдельное независимое исследование. В исследуемой модели числа Н-мутаций и С-мутаций были сначала приняты за ноль. В такой прекрасной гипотетической популяции, очищенной от наследственных раковых мутаций и живущей в идеальных экологических условиях, все равно будет возникать рак — как следствие Р-мутаций. Добавляя в такую модель разные факторы, которые увеличивают влияние С-мутаций, и учитывая уже известные Н-мутации можно при сравнении результатов понять, какие мутации откуда появились.

Для того, чтобы получить соответствующие числа, ученые вначале воспользовались результатами геномного секвенирования и эпидимеологическими данными для пациентов с аденокарциномой легких (для нее не известно наследственных мутаций, но показана очень сильная корреляция с курением и менее сильная — с ионизирующим излучением, загрязнением воздуха, «пассивным» курением и другими факторами внешней среды). Расчеты проводили следующим образом: если у пациента, который курил, число мутаций было, например, в три раза большим по сравнению с некурящим пациентом, то вклад С-мутаций для них оценивался как две трети, а Р-мутаций — как одна треть. Таким образом посчитали вклад обоих типов мутаций для выборки из 20 пациентов. Выяснилось, что число канцерогенных Р-мутаций составляет в среднем 35 процентов. Согласно данным Cancer Research UK, 89 процентов случаев заболевания аденокарциномой легких можно предотвратить, если не курить, но это не противоречит тому факту, что Р-мутации у некурящих все равно будут накапливаться с той же скоростью.

После этого ученые провели подобный же анализ с экзомными и эпидемиологическими данными, касающимися панкреатической протоковой аденокарциномы, которую тоже можно предотвратить за счет изменения условий жизни, но лишь в лишь в 37 процентах случаев. Н-мутации составили около 5 процентов драйверных (опасных) канцерогенных мутаций этого типа рака, в то время как Р-мутации — целых 77 процентов.

В ходе исследования третьей группы раковых заболеваний, для которых было известно, что факторы среды и наследственные факторы для них, обычно, несущественны (это, например, рак простаты, мозга или костей), ученые подтвердили, что предполагаемые Р-мутации составляют в этом случае 95 процентов канцерогенных драйверных мутаций.

Доля Н-мутаций (наследственных), Р-мутаций (репликационных) и С-мутаций (воздействие среды) в разных типах рака у женщин Cristian Tomasetti et al / Science, 2017

Всего в этой части работы было изучено 32 типа рака. Для каждого из них была посчитана доля влияния всех трех типов мутаций. Вклад Р-мутаций в развитие всех раковых заболеваний в Великобритании, например, составил 66 процентов. Стоит лишний раз отметить, что эти данные не противоречат оценкам, согласно которым многие виды рака можно предотвратить путем изменения условий среды. Например, если доля Р-мутаций составляет 50 процентов, и для развития заболевания нужны ошибки в обеих копиях соответствующего гена, то, скорее всего, только одна из них появится в результате Р-мутации, а предотвращение второй может спасти человека.

Важно понимать, что мутагенез — процесс постоянный. Ученые отмечают, что несмотря на то, что канцерогенные Р-мутации предотвратить практически невозможно, нужно стараться отслеживать их возникновение, поскольку ранний диагноз и своевременное лечение раковых заболеваний гораздо чаще приводят к полному выздоровлению пациентов, чем работа с больными на поздних стадиях. Но мутагенез имеет и положительные стороны. Тасманским дьяволам, например, собственные новые мутации помогли [6] быстро справиться с весьма опасным и заразным раком безо всяких лекарств.

В тему: