Рекордно багато проривних ліків з'явилося минулого року у світі (ЧАСТИНА 1)

Версия для печати

Ожиріння, рідкісні захворювання крові і навіть хворобу Альцгеймера тепер можна лікувати – з різною ефективністю, але все ж таки!

Про це йдеться у статті видання meduza.io.

2023 став одним з рекордних за кількістю нових ліків: до 25 грудня Управління з контролю за продуктами харчування та ліками США (FDA) схвалило 57 нових препаратів: 33 низькомолекулярні ліки, чотири РНК-препарати і 20 біопрепаратів. Якщо додати до цього вісім нових ліків на основі генної та клітинної терапії та чотири нові вакцини, то сумарні 69 ухвал - це абсолютний рекорд за весь час існування FDA.

Майже половина ліків (34) – препарати для лікування рідкісних захворювань, третина – перші у своєму класі, тобто препарати з новим механізмом дії. 32 препарати (46%) розроблені не великими фармацевтичними компаніями, а біотех-стартапами.

ЧАСТИНА 1

Найпомітніші схвалені препарати, які обіцяють трансформувати медицину та охорону здоров'я

Завершились дослідження революційних препаратів проти ожиріння

Безперечно, найпомітніші новини у 2023-му були пов'язані з препаратами для лікування цукрового діабету 2-го типу та ожиріння, яким пророкують мегаблокбастерне майбутнє. Журнал Science назвав їх науковим проривом року.

Ожиріння є у більшості людей у розвинених країнах, воно підвищує ризик інсультів, інфарктів міокарда, діабету 2-го типу, онкологічних та інших захворювань. Довгий час спроби створити досить безпечні препарати на лікування ожиріння були успішними. Ситуація змінилася лише у 2014 році, коли препарат ліраглутид (розробка датської компанії Novo Nordisk), створений для лікування діабету 2-го типу, був схвалений FDA як засіб ще й проти ожиріння. А справжня революція в цій галузі почалася 2021-го, коли FDA схвалило проти ожиріння покращену версію ліраглутиду — семаглутид. Прийом цього препарату протягом 16 місяців давав у середньому 15% зниження маси тіла в учасників дослідження – це дуже вражаючий результат.

Попит на препарат настільки високий, що виник серйозний дефіцит, і Novo Nordisk довелося відкривати нові виробничі потужності, а капіталізація компанії перевищила ВВП її рідної Данії.

У 2023 році вийшли результати дослідження семаглутиду на 17 тисячах пацієнтів із надмірною вагою або ожирінням та серцево-судинними ускладненнями. Виявилося, що препарат у порівнянні з плацебо на 20% знижує ризик інфарктів міокарда, інсультів, ймовірність померти від серцево-судинних причин (сумарно - головні небажані серцево-судинні явища, major adverse cardiac events, MACE). Цей показник цілком на рівні інших препаратів для профілактики та лікування серцево-судинних захворювань (що незвичайно для ліків, головне завдання якого – боротьба з ожирінням).

Семаглутид - це синтетичний агоніст GLP-1 рецепторів, він впливає на засвоєння їжі, метаболізм, відчуття ситості. Але це не єдиний препарат такого класу, який отримав схвалення останніми роками. Компанія Eli Lilly також розробила препарат тирзепатид, що діє як на рецептори GLP-1, так і на рецептори ще одного пептиду, GIP. Така подвійна дія дозволила досягти ще більшого зниження ваги — в середньому на 20%. Тирзепатид, раніше схвалений на лікування діабету 2-го типу, 2023 року отримав схвалення і з ожиріння.

Є передумови, що препарати цього класу можуть впливати як на травну систему, а й інші органи — нирки, печінку тощо. буд., до потенційного лікування алкогольної залежності.

У розробці знаходяться вже потрійні інгібітори рецепторів GLP-1 і GIP, які торкаються ще одного аналогічного рецептора, GCGR. Крім того, досліджуються пероральні аналоги пептидів (у формі таблеток), які суттєво зручніші, ніж (поки що) більш поширені підшкірні препарати (у формі уколів).

Однак у бочці меду є ложка дьогтю.

Частина пацієнтів не переносить препарат – у них розвиваються нудота, діарея та інші побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту.

Є побоювання і щодо довготривалої безпеки — у тварин спостерігалися випадки раку щитовидної залози, можливий розвиток панкреатиту, є побоювання з приводу суїцидальних нахилів. Проте лікарі та регуляторні агенції постійно збирають інформацію та проводять додаткову оцінку співвідношення користі та ризику.

Препарати поки що досить дорогі — понад тисячу доларів за місячний курс — і показані лише пацієнтам з індексом маси тіла понад 27.

Хоча, за правилами, вони повинні призначатися лікарем, відомо, що багато людей, які бажають схуднути, колють собі самостійно.

Ще один недолік препаратів цього класу – необхідність довічного застосування. Так, вже відомо, що через рік після відміни препарату пацієнти набирають назад у середньому дві третини втраченої ваги, а серцево-судинні показники повертаються до рівня до початку лікування.

Проте, незважаючи на всі складнощі, прогнозований обсяг ринку для препаратів такого класу майже 80 мільярдів доларів до 2030 року. Поки що незрозуміло, як системи охорони здоров'я та страхові компанії впораються з покриттям цих витрат, проте треба враховувати, що ці витрати, навіть дуже значні, швидше за все, будуть виправдані. Так, відомо, що лише в США надмірні витрати на лікування хвороб, пов'язаних з ожирінням, становлять близько 170 мільярдів доларів на рік (значення для 2019 року).

З'явилися перші ліки проти хвороби Альцгеймера - з поки невеликою, але помітною ефективністю

Хвороба Альцгеймера - страшна недуга, що вражає в основному людей похилого віку і призводить до швидкої деградації розумових здібностей, порушень пам'яті і в результаті до передчасної смерті. Причини хвороби досі достеменно не відомі, а механізм розвитку вивчений недостатньо, щоб створювати більш-менш ефективні ліки.

Ще на початку 1990-х було відмічено, що в мозку багатьох хворих накопичуються пептидні агрегати, так звані амілоїдні бляшки, і почалася розробка ліків, спрямованих на зниження їхньої кількості. Однак ціла низка таких препаратів-кандидатів провалилася у клінічних дослідженнях: навіть якщо їм вдавалося знизити вміст бляшок у мозку, це не покращувало когнітивні здібності пацієнтів. У 2021 році один із таких препаратів отримав прискорене схвалення FDA — це антитіло, назване «Адухельм» (адуканумаб), розробка компанії Biogen. Реєстрацію було отримано незважаючи на те, що в обох необхідних для реєстрації дослідженнях адуканумаб не продемонстрував значного покращення стану хворих, а незалежна комісія проголосувала проти схвалення препарату. Згодом американська державна організація Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS), яка відповідає за покриття ліків страховкою, відмовилася оплачувати лікування адуканумабом, і зараз він не застосовується.

У січні 2023 року прискорене схвалення отримав ще один препарат із тієї ж категорії — леканемаб компаній Biogen/Eisai, а в липні його схвалення стало повним, тому що виробник надав дані третьої фази клінічних досліджень. Важливо, що це перші ліки проти хвороби Альцгеймера, які показали статистично значуще поліпшення за шкалою деменції порівняно з плацебо. Щоправда, скептики відзначають, що клінічний результат виявився не надто вираженим: погіршення настали і в групі леканемабу, і в групі плацебо. Різниця між групами на момент закінчення 18 місяців спостереження склала 0,45 бала, що не так вже й багато.

Незрозуміло, чому дослідники спочатку встановили такий низький поріг клінічної значущості, що він дозволив препарату пройти схвалення, адже попередні дослідження показували, що відмінності мають бути не менше одного-двох балів. У реальних умовах 0,45 бала можуть перетворитися на зовсім незначну перевагу. Якби препарат був абсолютно безпечним, це було б півбіди — але застосування всіх антиамілоїдних антитіл асоційоване з рідкісними випадками набряку мозку, які іноді призводять до смерті.

На п'яти леканемабу настає донанемаб від Eli Lilly, який показав зниження на 0,7 бала за тією самою шкалою порівняно з плацебо. У січні FDA відхилило заявку компанії на прискорену реєстрацію на підставі даних другої фази клінічних досліджень — через недостатню кількість пацієнтів, які брали участь у ній. Проте компанія зібрала потрібні дані та подала документи на реєстрацію, і рішення FDA очікується найближчим часом.

Деякі аналітики вважають, що до 2028 року ці два препарати продаватимуться на 12,9 мільярда доларів на рік. Наскільки вони виявляться успішними у реальному застосуванні — покаже час, але це у будь-якому разі важливий крок, який допомагає просунутися у розумінні патогенезу хвороби.

З'явилися перші вакцини від респіраторно-синцитіального вірусу

Респіраторно-синцитіальний вірус (RSV) викликає звичайну застуду та інфекції нижніх дихальних шляхів у дорослих людей, але може бути смертельно небезпечним для новонароджених та літніх людей. За підрахунками американського Національного інституту алергії та інфекційних захворювань, від захворювання вмирає близько 160 тисяч людей щороку. Ще в 1960-х фармкомпанії намагалися розробити вакцину проти RSV, але препарат, що не відбувся, тільки погіршував перебіг хвороби і привів до смерті двох дітей. Після десятків провалів до 2010-х років науковий прогрес дозволив створити безпечні та ефективні вакцини — і 2023 року вони нарешті були остаточно перевірені та схвалені до застосування.

Успіху вдалося досягти відразу двом компаніям: GlaxoSmithKline з препаратом Arexvy, схваленим для людей старше 60 років, і Pfizer, який для своєї вакцини Abrysvo домігся схвалення і для літніх, і для вагітних - в останньому випадку для профілактики RSV у новонароджених. Ефективність обох вакцин досить висока: ризик розвитку тяжкого респіраторного захворювання знижується на 94% для Arexvy, на 86% для Abrysvo у літніх та на 82% у новонароджених після імунізації вагітних.

Moderna також створила свою вакцину проти RSV на тій же платформі, що використовувалася для вакцин проти ковіда, і продемонструвала у клінічному дослідженні ефективність 83,7% та високу безпеку (на відміну від двох інших вакцин, у дослідженні не було випадків енцефаломієліту та синдрому Гійєна- Баррі). Її схвалення очікується 2024 року.

Для новонароджених вакцинація недоступна, тому що у них ще не виробляється достатньої імунної відповіді, але вже багато років є опція пасивної імунізації за допомогою антитіла «Сінагіс» (палізізумаб, AstraZeneca). 2022 року в ЄС, а 2023-го в США схвалено його покращену версію «Бейфортус» (нірсевімаб), розроблену AstraZeneca спільно з Sanofi. На відміну від «Синагісу», який має вводитися щомісяця, однієї ін'єкції нового препарату достатньо для захисту від інфекції на рівні 70–75%, тому в США його вже рекомендують дітям до восьми місяців.

2023-й - рік успіхів у генній та клітинній терапії

2023 рік продовжив тенденцію 2022-го щодо схвалень регуляторами препаратів у галузі генної та клітинної терапії — нового типу ліків, з якими пов'язують надії на лікування багатьох рідкісних і не настільки рідкісних захворювань.

Перше схвалення генного редагування

Найбільш значущим стало схвалення терапії серповидно-клітинних порушень компаній CRISPR та Vertex – це перший препарат, отриманий за допомогою геномного редагування методом CRISPR/Cas9 (Медуза писала про це докладно).

Одночасно з CRISPR/Vertex в США була схвалена і генна терапія тих же серповидно-клітинних порушень від компанії Bluebird bio (одного з піонерів у галузі генної терапії). Цікаво, що CRISPR/Vertex встановили ціну на препарат у розмірі 2,2 мільйона доларів за ін'єкцію, тоді як Bluebird – 3,1 мільйона. Це при тому, що недержавний інститут ICER, який займається фармакоекономічним аналізом у США, підрахував, що з погляду співвідношення витрат та ефективності виправдана ціна на обидва препарати лежить у діапазоні від 1,35 до 2,05 мільйона доларів.

Як препарати ділитимуть ринок, поки що незрозуміло, у кожного з них є переваги та недоліки. Так, у Bluebird довше період спостереження за пацієнтами і є досвід комерціалізації продукту з бета-таласемії. Проте разом зі схваленням на компанію чекав неприємний сюрприз: продукт отримав попередження в чорній рамці про небезпеку розвитку вторинних онкогематологічних захворювань. Дійсно, в ході клінічних досліджень два пацієнти захворіли на гострий мієлоїдний лейкоз, хоча потім ці випадки були пораховані не пов'язаними з терапією. У CRISPR теж існує теоретичний ризик нецільового редагування геному, хоча на практиці такого поки що не спостерігалося. Згідно з опитуваннями, 60–80% лікарів не бачать практичної різниці між двома терапіями.

Як би там не було, ці схвалення — важлива віха і для пацієнтів із серповидно-клітинними порушеннями, які отримують можливість відмовитися від постійних переливань крові та хворобливих нападів завдяки лише одному уколу та для генної терапії в цілому. Серповидно-клітинна анемія — набагато поширеніше захворювання, ніж хвороби, проти яких реєструвалися генні терапії раніше, отже йдеться про розширення можливостей нового підходу.

У березні 2024 року очікується рішення FDA з приводу терапії CRISPR/Vertex за схожим показанням - бета-таласемії. Препарат Bluebird вже отримав схвалення щодо нього у 2022-му.

Як серповидно-клітинна анемія, так і бета-таласемія викликані дефектом гена, що кодує бета-ланцюг гемоглобіну. І Bluebird, і CRISPR/Vertex змінюють виділені у пацієнта клітини, та був вводять їх назад. Але у разі Bluebird у клітини вводять нормальну копію гена, що кодує бета-ланцюг гемоглобіну, а у випадку CRISPR/Vertex «ламають» ген, який відповідає за мовчання гена фетального гемоглобіну. В обох випадках пацієнту потрібно робити досить тяжку хіміотерапію, щоб «очистити місце» для змінених клітин, що обмежує застосування лише важкими випадками хвороби.

Гель із генною терапією на основі вірусу герпесу

Цікавий випадок застосування генної терапії - топічний продукт компанії Krystal Biotech для лікування одного з різновидів бульозного епідермолізу.

По-перше, це перша схвалена генна терапія, яка є гель, а не ін'єкцію.

По-друге, на відміну від інших генотерапевтичних продуктів, які переважно використовують аденоасоційовані віруси для доставки генетичних конструкцій до клітин людини, продукт Krystal використовує вірус герпесу.

Це дотепне рішення, враховуючи причину дистрофічного бульозного епідермолізу: при цьому різновиді хвороби в клітинах шкіри не працює ген колагену-7, а вірус герпесу якраз «заточений» на те, щоб заражати клітини шкіри. Відсутність колагену-7 призводить до відшаровування та пошкодження шкіри при найменшому терті, що загрожує постійними інфекціями, підвищує ризик розвитку раку шкіри та передчасної смерті. Тому бульозний епідермоліз також називають «хворобою метелика».

Терапія Krystal, на відміну інших генних терапій, не одноразова, а вимагає постійного нанесення, разів у тиждень. Справа в тому, що вірус герпесу, який використовується для доставки генетичної конструкції клітини, не здатний розмножуватися. У дослідженні на 31 пацієнті рани закрилися у 65% пацієнтів, порівняно з 26% у групі плацебо. Компанія повідомила, що терапія коштуватиме 631 тисячу доларів на рік.

Генний препарат проти міодистрофії Дюшенна

Міодістрофія Дюшенна - міцний горішок для фармкомпаній. Вона викликається мутаціями в дистрофіні білку — це один з білків, які необхідні для функціонування м'язів, і за сумісництвом найбільший білок в організмі людини. Дефекти дистрофіну призводять до прогресуючої м'язової слабкості, хворі рідко доживають до 40 років. Починаючи з 2016 року з'являються кандидати в препарати для лікування хвороби, але поки жодному не вдалося досягти серйозної затримки розвитку симптомів.

У червні 2023 року компанія Sarepta отримала прискорене схвалення FDA для першої генної терапії міодистрофії Дюшенна. Новий препарат є геном мікродистрофіну (усічена версія білка дистрофіну), упакований у вірусну білкову оболонку (капсид) AAVrh74, яка служить засобом доставки (вектором) гена в м'язи. Після внутрішньовенного введення вектор розподіляється у тканині, і в м'язах починається експресія мікродистрофіну, який компенсує нестачу нормального дистрофіну.

Прискорене схвалення видається на умовах продовження клінічних досліджень і за позитивних результатів може бути перетворено на повне. Якщо результати виявляться негативними, схвалення можуть відкликати. У жовтні Sarepta опублікувала результати випробувань, де первинна кінцева точка (різниця з плацебо в балах за шкалою моторних функцій) не досягла статистичної значущості. Тобто формально дослідження провалилося; Проте всі вторинні точки вказують на деяку перевагу препарату над плацебо. Компанія планує подати ці дані до FDA і отримати у майбутньому повне схвалення. Втім, навіть із прискореним схваленням виробник має право продавати ліки, а ціна на нього встановлена висока — 3,2 мільйони доларів.

Для Sarepta подібна стратегія – звичайна справа.

У 2023 році з'явилися перші «мікробіомні пігулки»

В останні роки багато говорять про мікробіому людини як про важливу складову у здоровому та хворому стані. З'являються дослідження вплив кишкового мікробіома буквально попри все: від раку до аутизму. Однак незважаючи на велику кількість інформації, в більшості випадків поки неясно, як влаштований причинно-наслідковий зв'язок і як впливати на мікробіом, щоб поліпшити стан хворих.

За одним винятком – рекурентна інфекція Clostridioides difficile. Це умовно-патогенна бактерія, яка в нормі живе у кишечнику, не викликаючи проблем. Але при прийомі антибіотиків, особливо в лікарняних умовах, коли людина приймає одразу кілька препаратів, бактерія може активізуватися, розмножитися та спричинити важку діарею та запалення кишечника аж до смерті. Лише у США від цієї інфекції помирає 20 тисяч людей на рік.

Ще у 2013 році невелике дослідження показало, що лікувати рекурентну інфекцію C. difficile можна за допомогою фекальної трансплантації, тобто пересадки калу. Фекальна трансплантація - давно відомий метод, вперше описаний аж у IV столітті у Китаї. Зараз у США та Європі створено цілі сховища калу, куди його можуть здати здорові добровольці. І хоча у 2022 році FDA вперше випустило дозвіл на використання продукту з пересадки калу (піонером стала компанія Ferring), така терапія досі не надто технологічна.

Інша компанія, Seres, нещодавно пішла якраз більш технологічним шляхом, який успішно завершився схваленням у 2023 році. Її продукт є очищені бактерії, виділені з калу здорових донорів, які упаковані в капсулу для перорального застосування - на відміну від фекальної трансплантації, яка, як правило, виробляється ректально. Незважаючи на перші невдачі у клінічних дослідженнях, компанія не розгубилася, збільшила дозу препарату та провела дослідження третьої фази, яке виявилося успішним. Серед пацієнтів, які приймали препарат, через вісім тижнів лише 12% інфекція C. difficile рецидивувала, тоді як у плацебо-групі таких було 40%. Безпека лікування не відрізнялася від плацебо.

Для комерціалізації Seres вступила у співпрацю зі швейцарським харчовим гігантом Nestlé, який вже продає пробіотики та харчові волокна.

На жаль, інші мікробіомні препарати поки не показали достатньої ефективності, хоча їх намагалися дослідити з метою боротьби із запальними захворюваннями кишківника, аутизмом та ожирінням. Але спроби продовжуються, досліджень мікробіома все більше, і можливо нові препарати цього типу не за горами.

Перший препарат проти тяжкого порушення зору – географічної атрофії.

На якийсь час відвернемося від передової терапії і перейдемо на більш «звичайний» препарат — пегцетакоплан (pegcetacoplan) компанії Apellis, 2021 року схвалений для лікування рідкісного захворювання крові, пароксизмальної нічної гемоглобінурії, а 2023-го — очного захворювання, географічної атрофії. Він став першими схваленими ліками, що діють на патогенез географічної атрофії — очного захворювання, при якому відмирають клітини жовтої плями, тобто ділянки сітківки ока, яка відповідає за центральний зір. Географічною вона називається тому, що картина сітківки починає нагадувати географічну карту. Ця хвороба — один із різновидів вікової макулярної дегенерації, про яку йтиметься далі.

Як же вийшло, що при таких різних захворюваннях допомагає один і той же препарат? Справа в тому, що в обох випадках у патогенезі захворювання ключову роль відіграє система комплементу, чия надмірна активація призводить до загибелі клітин (у нормі система комплементу відіграє важливу роль у захисті організму від патогенів). Пегцетакоплан пов'язує один з основних білків системи комплементу С3 і являє собою два ідентичні пептиди, з'єднані містком з поліетиленгліколю. У клінічних дослідженнях препарат показав спроможність загальмовувати зростання пошкодженої зони сітківки на 36%. Це, на жаль, поки що не здатне повернути людям зір, але в такій складній галузі будь-який успіх має високу цінність. Аналітики передбачають продаж препарату в 2,6 мільярда доларів до 2028 року. Механізм його дії дозволяє сподіватися, що він допоможе і за інших хвороб, де спостерігається надмірна активація комплементу, таких як бічний аміотрофічний склероз, гломерулонефрити та інші.

Через кілька місяців було схвалено другий препарат проти географічної атрофії — РНК-аптамер аванцикаптад (avacincaptad pegol) компаній Astellas/Iveric. Він діє інший білок системи комплементу — С5. Аванцикаптад став другим препаратом класу РНК-аптамерів, схваленим FDA. Попередній пегаптаніб (pegaptanib, Pfizer/Eyetech) був схвалений 19 років тому, 2004-го, для лікування вологої форми вікової макулярної дегенерації. Проте з того часу препарат так і не зміг завоювати значну частку ринку.

Аптамери вважалися перспективним класом препаратів на початку 2000-х завдяки простоті розробки — вони є одноланцюжковою ДНК або РНК, яку за допомогою скринінгу підбирають таким чином, щоб вона вибірково зв'язувалася з мішенню і, наприклад, блокувала взаємодію двох білків. Проте загалом вони програли конкуренцію антитілам, яких на ринку вже майже 200 штук. Час покаже, чи вдасться новому аптамеру зламати тенденцію.

2023 ознаменувався схваленням ще кількох ліків проти комплементу: було схвалено одне антитіло проти білка C5 - позелімаб (pozelimab, Regeneron) проти рідкісного генетичного синдрому CHAPLE, який призводить до гіперактивації комплементу. А компанія UCB домоглася схвалення циклічного пептиду зилукоплана, який також зв'язується з С5, за показанням міастенії гравіс (аутоімунне захворювання, що веде до розвитку м'язової слабкості).

У 2023 році FDA схвалило і ще одне ліки проти пароксизмальної нічної гемоглобінурії, що теж пригнічує комплемент, - ітакоплан компанії Novartis.

Фото вгорі: Ariana Lindquist / Bloomberg / Getty Images

• Штучний інтелект розробив ліки уперше в історії